一、潔凈室環(huán)境在線監(jiān)測法規(guī)要求在藥品生產(chǎn)的過程中，存在許多影響藥品質(zhì)量的因素，其中就包括環(huán)境空氣帶來的污染。為確保無菌藥品的質(zhì)量安全，中國GMP“附錄1：無菌藥品"，對無菌藥品生產(chǎn)的潔凈級(jí)別提出了具體要求，同時(shí)也提出了增加在線監(jiān)測的要求：

1. 對空氣中懸浮粒子的監(jiān)測要求，應(yīng)當(dāng)按以下要求對潔凈區(qū)的懸浮粒子進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測。

    根據(jù)潔凈度級(jí)別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)的結(jié)果及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定取樣點(diǎn)的位置并進(jìn)行日常動(dòng)態(tài)監(jiān)測。

    在關(guān)鍵操作的全過程，包括設(shè)備組裝操作，應(yīng)當(dāng)對、Aji潔凈區(qū)進(jìn)行懸浮粒子檢測。生產(chǎn)過程中的污染（如活生物、放射危害）如可能損壞粒子計(jì)數(shù)器時(shí)，應(yīng)在設(shè)備調(diào)試操作和模擬操作期間進(jìn)行測試。Aji區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量，應(yīng)能及時(shí)發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。

    在B級(jí)區(qū)可采用與Aji區(qū)潔凈區(qū)相似的監(jiān)測系統(tǒng)。可根據(jù)B級(jí)潔凈區(qū)對相鄰Aji潔凈區(qū)的影響程度，調(diào)整采樣頻率和采樣量。

    懸浮粒子的監(jiān)測系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)考慮采樣管的長度和彎管的半徑對測試結(jié)果的影響。

2. 應(yīng)當(dāng)對微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測，評(píng)估無菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表現(xiàn)取樣法等。動(dòng)態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)避免對潔凈區(qū)造成不良影響。

    即使在潔凈度很高的潔凈環(huán)境中，也可能存在短時(shí)間的粒子污染事件，尤其是在Aji潔凈區(qū)頻繁的空氣置換可將短時(shí)間存在的粒子污染消除，所以偶發(fā)的粒子污染事件用常規(guī)的監(jiān)測手段（便攜式粒子計(jì)數(shù)器）是不能夠發(fā)現(xiàn)的，除非在污染發(fā)生的時(shí)刻，你正在該取樣點(diǎn)進(jìn)行監(jiān)測，否則時(shí)間是沒有任何記錄的，當(dāng)然也不會(huì)產(chǎn)生報(bào)警。這些污染時(shí)間雖然很短，但足以對產(chǎn)品造成污染，所以我們必須能夠很快的知道粒子污染事件發(fā)生的時(shí)間和地點(diǎn)，這樣才能了解事件的原因，并采取相應(yīng)的措施防止事件的再次發(fā)生。

    在線監(jiān)測系統(tǒng)的最da優(yōu)點(diǎn)，也是監(jiān)管部門所要求在關(guān)鍵點(diǎn)使用的目的在于，它可以提供每分鐘的空氣質(zhì)量信息，可以將極短時(shí)間內(nèi)發(fā)生的粒子污染事件記錄下來，發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞，并能產(chǎn)生報(bào)警通知操作人員。刺痛的監(jiān)測應(yīng)該包括活性粒子和非活性粒子，所以需要采用塵埃粒子計(jì)數(shù)器和微生物采集器。

二、潔凈區(qū)在線環(huán)境監(jiān)測取樣點(diǎn)的選擇

通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來確定監(jiān)測點(diǎn)的位置。在線監(jiān)測系統(tǒng)的取樣點(diǎn)要考慮到設(shè)備的性質(zhì)、操作人員的行為以及藥品生產(chǎn)的工藝流程，通過不同位置發(fā)生污染的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定在線監(jiān)測系統(tǒng)最有價(jià)值的監(jiān)測點(diǎn)。下列因素在確定監(jiān)測點(diǎn)的時(shí)候應(yīng)該加以考慮：

1. 工作地點(diǎn)在何處；

2. 工作地點(diǎn)附近，產(chǎn)品暴露在空氣中的可能性；

3. 生產(chǎn)的過程中，操作人員產(chǎn)生干涉的可能性；

4. 哪些區(qū)域人員活動(dòng)頻繁；

5. 在某一部位的取樣操作，足以導(dǎo)致測試數(shù)據(jù)的差錯(cuò)或污染產(chǎn)品；

6. 哪些部位的微生物污染最可能對產(chǎn)品質(zhì)量造成不良影響；

7. 在生產(chǎn)過程中，什么地點(diǎn)最容易長菌；

8. 哪些地方是清潔、消毒或滅菌時(shí)最難覆蓋/接觸或最難奏效的部位。

通過凍干灌裝線舉例來說明。根據(jù)灌裝操作過程，每條灌裝線至少應(yīng)設(shè)置3個(gè)監(jiān)控點(diǎn)：進(jìn)口轉(zhuǎn)盤處、灌裝點(diǎn)、封蓋區(qū)半膠塞，轉(zhuǎn)盤處，放置空瓶，經(jīng)常有人員的活動(dòng)，容易發(fā)生污染事件，灌裝區(qū)是生產(chǎn)的關(guān)鍵點(diǎn)，粒子污染事件將直接影響到產(chǎn)品的質(zhì)量，封蓋區(qū)半膠塞也是生產(chǎn)的關(guān)鍵點(diǎn)；凍干機(jī)前設(shè)置監(jiān)測點(diǎn)，冷凍干燥機(jī)前，瓶口沒有wan全密封住，需要保證冷凍干燥機(jī)的送料區(qū)附近的空氣質(zhì)量；灌裝線背景區(qū)設(shè)置監(jiān)測點(diǎn)，該采樣點(diǎn)可以作為B級(jí)背景區(qū)的參考點(diǎn)，同時(shí)當(dāng)有污染物進(jìn)入的時(shí)候，能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)，有一個(gè)預(yù)警的作用。

事實(shí)上，在確定采樣點(diǎn)具體位置的時(shí)候，還應(yīng)該根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)的情況，根據(jù)設(shè)備布置和實(shí)際人員的操作位置，經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，最終來確定。在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過程中識(shí)別在線懸浮粒子與浮游菌監(jiān)測系統(tǒng)的高風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，采取必要的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，以確保在線懸浮粒子與浮游菌監(jiān)測系統(tǒng)的正常運(yùn)行及數(shù)據(jù)采集的真實(shí)性、完整性。